Мултиплен миелом

ПРОФ. РАЙНОВ, КАКВО ПРЕДСТАВЛЯВА ЗАБОЛЯВАНЕТО МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ?

Множественият миелом (ММ) е злокачествено заболяване на плазматичните клетки, произхождащи от разрастването на един патологичен клон, което определя и моноклоналността на тази хемопатия. Миеломите се размножават в костния мозък, произвеждат в големи количества патологичен имуноглобулин (парапротеин), а от друга страна, в тясно взаимодействие с околните клетки водят до нарушен баланс между клетките, участващи в образуването на костта и тези, които я разрушават (остеокласти). Заболяването е  описано за първи път през 1848 год., като през годините са направени забележителни открития по отношение на неговата патогенеза, модерна диагностика и лечение. Това промени коренно неговия ход и прогноза. Етиологията на ММ все още не е установена. Предполага се участието на различни фактори, включително генетични, влияние на околната среда или професията, радиацията, хроничното възпаление и инфекциите.

В САЩ годишната честота на ММ на 100 000 души в бялата раса е 8,1 случая при мъжете и 4,9 случая жените, при чернокожите честотата е по-висока (16,3 случая при мъжете и 11,9 случая при жените). За латиноамериканците процентът е 8,2 при мъжете и 5,5 при жените. Честотата на ММ е най-ниска при азиатската раса, съответно - 4,9 при мъжете и 3,0 при жените. Средната възраст на пациентите с ММ е 68 год. за мъжете и 70 год. за жените. Под 50 год. възраст са 18% от пациентите и само 3% - под 40 год. Съотношението мъже към жени е  приблизително 3:2.

В своето развитие миеломът преминава през два стадия, преди да достигне до активната си форма – моноклонална гамопатия с неуточнена значимост (MGUS) и тлеещ (smoldering) миелом. Екстрамедуларните форми се наричат плазмоцитом и засягат различни органи и системи, но без костния мозък. Активният миелом рядко е асимптомен и обикновено има разнообразна клинична картина, свързана със специфичното ангажиране на различни органи и системи (костен мозък, бъбреци, кости и др.)

КОИ СА НАЙ-ЧЕСТИТЕ СИМПТОМИ НА ТОВА ЗАБОЛЯВАНЕ?

Симптомният миелом с усложнения изисква спешно лечение. Най-честите симптоми са: болки в костите, често предизвикани от патологични фрактури, компресия на гръбначния мозък, анемия и слабост, неразположение, кървене, инфекции, бъбречна недостатъчност, хиперкалциемия,  невропатия  и др. Миеломът често се открива чрез рутинен скрининг по повод съмнения за друго заболяване, като при една трета от пациентите се диагностицира след патологична фрактура, обикновено в аксиалния скелет.

Съмненията за миелом трябва да бъдат подкрепени с важни специализирани изследвания: оценка на относителния дял на миеломни клетки в костния мозък чрез пункция, търсене на вида и количеството на секретирания от миеломните клетки парапротеин и оценка състоянието на костната система (с разнообразни образни методи). Към тези три основни диагностични метода се добавят цитогенетичните изследвания, измервания на някои специфични и с важно прогностично значение серумни компоненти (β2-микроглобулин, белтък, лактатдехидрогеназа, ниво на серумен калций, параметри за бъбречна функция и др.)

Засягането на кръвотворенето е следствие от инфилтрацията на костния мозък от миеломните клетки, което води до анемия, неутропения и тромбоцитопения. Патологичният имуноглобулин, най-често от клас IgG, взаимодейства специфично с факторите на съсирване на фона на една дефектна агрегация на тромбоцитите.

Засягането на бъбреците е много често, развитието на т.н. „миеломен бъбрек” има комплексни причини и бъбречна недостатъчност може да бъде наблюдавана при около 25% от болните. Патологичните промени са свързани с отделянето на патологичния имуноглобулин и неговите леки вериги, водещи до директни тубулни увреждания, хиперкалцемична нефропатия, хиперурикемия, амилоидоза, глумерулосклероза. Развитието на бъбречна недостатъчност често е свързана с периодични хемодиализи и прецизирано използване на всеки медикамент. Нервната система може да бъде ангажирана в резултат на радикулопатия и/или компресия върху гръбначния мозък поради притискане на нерви и разрушаване на скелета. При свръхпродукция на парапротеина може да настъпи хипервискозитет на кръвта с тежки клинични изяви и необходимост от плазмафереза. Промени могат да бъдат наблюдавани и в очите – едем на папилата и кръвоизливи в ретината.

Засягането на костите на скелета е почти неделима част от хода на активния миелом. Над 93% от болните имат повече от едно място на костно засягане. Патогенетичните механизми на този процес са проучени в детайли, което позволи и създаването на високоефективни методи за лечение. Костната болка е най-често срещаният симптом, наблюдавана в около 70% от пациентите, и трудно се повлиява от аналгетиците. Лумбалната част на гръбначния стълб е едно от най-често засегнатите места. Ангажирането на костите води до лезии, от които могат да възникнат патологични фрактури, понякога и при най-малко физическо усилие. Литична болест или фрактура може да се установи и с обикновени рентгенови снимки. Сериозно костно събитие е и компресията на гръбначния мозък, свързана със силна болка най-често в гърба, слабост, изтръпване и дизестезия на крайниците. Това е един от най-тежките неблагоприятни ефекти при миелома и може да бъде установен при до 20% от пациентите. Развитието на  патологичните костни промени е свързано с отделяне на калций, а хиперкалцемията в кръвта предизвиква объркване, сънливост, запек, гадене и жажда. Това усложнение може да бъде наблюдавано при около 30% от пациентите, но може да бъде успешно контролирано със съвременни медикаментозни средства.

Компресията на гръбначния мозък е едно от най-тежките неблагоприятни усложнения при миелома и може да бъде установена при до 20% от пациентите.

ИЗВЕСТНИ ЛИ СА РИСКОВИ ФАКТОРИ, КОИТО ДА ПОВИШАВАТ РИСКА ОТ ЗАБОЛЯВАНЕ?

Рисков фактор е всичко, което увеличава шанса на човек да развие рак. Въпреки това, повечето от тях не причиняват пряко рак. Някои хора с няколко рискови фактора никога не развиват рак, докато други, без известни рискови фактори, го развиват. Познаването на рисковите фактори от широката общественост и говоренето за тях ще ни направи по-информирани за начина ни на живот и здравните грижи.

Причините, водещи да появата на миелома, не са известни или добре разбрани. Понастоящем не са известни и начини за предотвратяване на неговата поява, както и няма очевидни, силни рискови фактори за развитието на ММ.

Въпреки че настъпилите генетични мутации, причиняващи миелом, са придобити, а не наследствени, фамилната анамнеза е отдавна известен рисков фактор. Роднини от първа линия (родители, братя и сестри на хора с мултиплен миелом) имат 2 до 4 пъти повишен риск от развитие на болестта. Общият риск от развитие на миелом обаче остава малък - около 2% до 3%.

Рискът от развитие на ММ е по-висок за възрастните хора. Средната възраст на диагнозата е 67. Мъжете са по-склонни да развият ММ, отколкото жените. Афро-американците са по-склонни да развият ММ, отколкото други етнически групи. Предишната фамилна анамнеза за миелом увеличава риска от развитие на ММ.  Изследвания показват, че затлъстяването може да увеличи риска. Различни екологични или професионални причини предполагат значителен риск от развитие на миелом при лица със значителна професионална експозиция в селското стопанство, хранителната и нефтохимическата промишленост.  Съобщава се за повишен риск при фермери, особено работещи с хербициди и инсектициди, при хора, работещи продължително с бензин, каучук и органични разтворители. Противоречиви са доказателствата относно продължителността на експозиция към различните рискови фактори. Времето за изява на миелом намалява с увеличаване на броя на рисковите фактори: при един - 10 г, при два – 5 г. и при три – 1,0 г. Има съобщения за влияние на йонизиращата радиация като рисков фактор в появата на миелома. Допуска се връзка между появата на миелом и съществуващи хронични възпалителни заболявания.

СЪЩЕСТВУВА ЛИ СПЕЦИФИЧЕН МЕТОД ЗА СКРИНИНГ НА БОЛЕСТТА?

Няма специфичен метод за скрининг на заболяването. Множественият миелом често се открива чрез рутинен кръвен скрининг на пациенти по повод съмнение за някакви здравословни проблеми. При една трета от пациентите болестта се диагностицира след внезапното настъпване на патологична фрактура, обикновено включваща аксиалния скелет. Характерните начални отклониния, които могат да насочат към диагнозата, са оплаквания от слабост, неясни и хронични болки в кръста и плоските кости, наличието на белтък в урината, лека анемия, силно ускорената утайка (често трицифрена), завишени нива на белтък и калций в серума.

КАКВА Е ПРОГНОЗАТА ЗА ЖИВОТ ЗА ПАЦИЕНТ, ДИАГНОСТИЦИРАН С МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ?

Множественият миелом е хетерогенно заболяване, при което преживяемостта на болните варира от 3 до 10-20 год. Пет годишна преживяемост е наблюдавана в над половината от пациентите и е по-висока при младите и по-ниска при възрастните пациенти с придружаващи хронични заболявания.

Големината на туморния товар и скоростта на разпространение са двата ключови показателя за прогнозата на заболяването. С прогностична стойност се обсъждат резултатите от С-реактивен протеин и β2-микроглобулина (израз на туморна тежест). Оценяването на много други фактори е важно за хода и прогнозата на болестта. За прогозата на заболяването влияят възрастта, наличието на съпътстващи заболявания (диабет, сърдечно-съдови, неврологични и др.) и не на последно място сътрудничеството на болния с лекуващия екип.

Доверието между лекаря и пациента трябва да бъде постигнато още в началото на диагностицирането на миелома, за да може този тандем успешно да се бори с болестта. Все още медицинския персонал няма нагласата да отдели повече време в открит разговор с пациента и неговите близки. Множественият миелом, въпреки че се счита за нелечимо заболяване, при правилно провеждано лечение симптомите да бъдат успешно и за дълго време овладяни и с постигне на пълни ремисии. Този период може да бъде дълъг, дори от порядъка от 10 и 20 год. Така например пациентите с миелом в Англия и Уелс имат едногодишна преживяемост над 75%, петгодишна преживяемост - около 50% и 10 год.  преживяемост от около 35%. Непрекъснатото подобряване на преживяемостта показва ранна диагностика и по-добра ефикасност на лечението.

КАКВИ СА ВАШИТЕ НАБЛЮДЕНИЯ ПРЕЗ ПОСЛЕДНИТЕ 5 ГОДИНИ, СВЪРЗАНИ С МЕТОДИТЕ ЗА ЛЕЧЕНИЕ?

Целта на лечението при множествения миелом е подобряване на качеството на живот и удължаване на преживяемостта на болните. При симптомни болни то помага за облекчаване на болката, овладяване на усложненията, стабилизиране на състоянието и забавяне на развитието на заболяването. В началото се определя риска, като попадат в следните три категории: млади новодиагностицирани болни, потенциални кандидати за автоложна трансплантация с хемопоетични стволови клетки(АТХСК); пациенти с висок риск, също кандидати за АТХСК и новодиагностицирани пациенти в напреднала възраст с придружаващи заболявания, които не са кандидати за АТХСК.

При първата група се използва конвенционална терапия с комбинации от медикаменти от различи групи, като с предимство са т.н. „триплети” (включва три медикамента). Коя комбинация от лечения ще бъде избрана като най-подходяща зависи от много фактори - дали болният е подходящ за АТХСК, риска от прогресия на болестта, възрастта и цялостния здравен статус. При пациентите, показани за АТХСК, първоначалната терапия включва комбинация от лекарства, като хемопоетичните стволови клетки се събират след няколко месеца. При неподходящите за АТХСК първоначалната терапия включва най-различни комбинации от съвременни лекарства (таргетна терапия, имунотерапия, стероиди, химиотерапия, имуномодулатори), определени индивидуално за всеки болен след оценка на много фактори.

През последните 5 год. освен класическите алкилиращи агенти, основен стълб в терапевтичните режими са протеазомните инхибитори, имуномодулаторите, моноклоналните антитела, антитяло-лекарство конюгатите, биспецифични моноклонални антитела и много други молекули, проучвани в различните фази на клиничните изпитвания. Както и при някои други хемапатии и при миелома, успешно се тества и CAR T-клетъчната терапия. При таргетната терапия лекарството се фокусира върху специфични структури на миеломните клетки и ги унищожава. При имунотерапията се използват моноклонални антитела или самата имунна система на болния за борбата с тумора, тогава, когато тя не може да атакува тумора поради блокирането й от специфични протеини, произведени от туморните клетки. В този смисъл този вид лечение може да отблокира този патологичен процес. Химиотерапията използва противотуморни агенти от различни групи, често в комбинации с цел максимално унищожаване на миеломните клетки. Високите дози химиотерапевтични лекарства се използват преди АТХСК. Кортикостероидите са неразделна част от лекарствените протоколи и са активни срещу миеломни клетки.

Трансплантацията при миелома е рутинен метод при определена кохорта от болни. Целта на този вид лечение е удължаване на преживяемостта на болните. Тя е автоложна, т.е. донор е самият пациент, и е процедура за заместване на болния костен мозък със здрав. Преди АТХСК се събират кръвотворни стволови клетки, след което следва високодозова химиотерапия за унищожаване на болния костен мозък. АТХСК може да се осъществи скоро, след като клетките са събрани, или да бъде отложена до появата на рецидив. Добитите хемопоетични стволови клетки се преливат, пътуват до костите и започват да възстановяват костния мозък. След трансплантацията болните остават на поддържащо лечение с цел предотвратяване на рецидив. В някои ситуации, при определени групи болни, може да бъдат препоръчани и две трансплантации.

При подходящите за трансплантация болни след стандартни курсове терапия те се насочват към трансплантационни центрове (у нас три – София, Варна и Пловдив).

Въпреки напредъка в лечението, множественият миелом остава нелечимо заболяване. С цел да се подобри общата преживяемост, редица проучвания изтъкват предимствата на поддържащата терапия при всички групи от болни. При настъпване на рецидив и резистентност се използват последващи линии на лечение с използването на нови лекарствени протоколи или включване на болните в клинични изпитвания. При последните пациентите с миелом имат достъп до нови експериментални лечения.

Лечението на усложненията от миелома включва богата палитра от терапевтични подходи: обезболяващи, стимулатори на хемопоезата, хемодиализа, плазмафереза, антибиотици при инфекции, хирургически методи. Поради изключителната лъчечувствителност на миелома тя се използва за  лечение на симптоматичните лезии с цел обезболяване и стабилизиране на костите с риск от фрактури. При тежко увреждане на бъбреците се използва диализа.  При развитие на анемия, обикновено с комплексна генеза се препоръчват еритропоетинови препарати, а при тежките форми и преливане на еритроцитни концентрати. Противогрипната ваксинация е полезна както за болните с миелом, така и за техните близки.

Много важен и отговорен подход е лечението на съпътстващата миелома костна болест. Използват се две групи лекарства: бифосфонати, специфични инхибитори на остеокластната активност, отговорна за увеличената костна резорбция, както и за вторична профилактика на костните усложнения - хиперкалциемия, патологични фрактури и компресия на гръбначния мозък. Пациентите с миелом, получаващи бисфосфонатна терапия, трябва да включват адекватно калций в диетата си. В последните години освен бифосфонати за лечение се достъпни и биологични костнотаргетиращи агенти, свързващи се към специфичен рецепторен активатор. При сериозни усложнения по костите се прилагат и различни хирургични методи: декомпресия на гръбначния мозък, стабилизация, кифопластика.

Пациентите с миелом трябва да бъдат насърчавани да бъдат физически активни до степен, подходяща за техния индивидуален костен статус. Физическата активност може да помогне за поддържане на здравината на костите. За съжаление не са известни превантивни мерки, използвани за профилактика на миелома.

В заключение следва да отбележим, че при миелома е необходимо интегриране на клинико-биологичните данни за правилния избор на лечение. Продължителността на живот на пациентите се увеличи рязко във връзка с окуражаващите данни за ефективност и безопасност на новите терапии. Мултидисциплинарният екип, ангажиран в диагностика и лечението на миелома, доказа, че усилията на различни специалисти дават безспорен ефект и надежда на болните. Ние се движим към ерата на ерадикация на миелома, доближавайки възможностите за неговото излекуване. Това светът може и трябва да го реши!

*Материалът е публикуван със съдействието на Amgen